OBJECTIVES: O objetivo desse estudo é revisar a evidência científica disponível sobre a eficácia e segurança dos antidepressivos de segunda geração duloxetina, venlafaxina e trazodona em comparação à fluoxetina para o tratamento do Transtorno Depressivo Maior (TDM) em adultos.  METHODS: Buscaram-se revisões sistemáticas (RS) de ensaios clínicos que comparassem a eficácia e segurança dos medicamentos duloxetina, venlafaxina e trazodona frente à fluoxetina para o tratamento do TDM nas bases de dados PUBMED, LILACS, CENTRAL e CRD. A avaliação da qualidade da evidência foi realizada por meio da ferramenta GRADE. Avaliações de Tecnologias de Saúde (ATS) e guias terapêuticos foram pesquisados em sites de agências nacionais e internacionais. O custo mensal do tratamento foi calculado para aquisições por compras públicas RESULTS: Foram incluídas 12 RS com meta-análise. Em geral os estudos apresentaram baixa qualidade metodológica. Nove estudos apontaram superioridade do tratamento com venlafaxina frente à fluoxetina na redução de 50% dos sintomas. A razão de resposta (RR ou OR) entre os grupos venlafaxina e fluoxetina variou entre 1,12 e 1,36. Em geral, a taxa de abandono e a incidência de eventos adversos foram maiores para os grupos venlafaxina e duloxetina, comparados ao grupo fluoxetina. As 4 ATS encontradas concluíram que os antidepressivos de segunda geração possuíam eficácia comparável à da fluoxetina, com maior custo associado. O tratamento com a fluoxetina corresponde ao menor valor.  CONCLUSIONS: Verificou-se baixa qualidade da evidência dos resultados, menor custo de tratamento com o medicamento fluoxetina e recomendações das Agências de ATS e guias terapêuticos quanto a eficácia comparável entre os antidepressivos e indicação da fluoxetina no diagnóstico inicial do TDM. Recomenda-se que a fluoxetina seja o medicamento de primeira escolha para o tratamento do TDM em pacientes adultos e em caso de resposta inadequada, a venlafaxina poderia ser utilizada como segunda escolha.